VIRUS ZIKA Y MICROCEFALIA

(Por el Dr. Enrique D´Alessio). En un convincente y meduloso estudio publicado en la revista Science del 10 de abril de 2016, un equipo de investigadores formado por la Dra. P. Garcez y colaboradores, de la Universidad Federal de Río de Janeiro y del Instituto de Biología de la Universidad Estadual de Campinas, han aportado pruebas de la conexíón entre el virus Zika y la microcefalia.

El reciente brote de Zika en Brasil y otros países y el alarmante número de casos de microcefalia, muy por encima de la media anual habían llevado a sospechar una conexión entre ambos hechos, sin que existiese causalidad probada. La transmisión de la enfermedad se produce a través del mosquito vector Aedes Aegypti o por contacto sexual.
La microcefalia está asociada a una disminución de la producción de neuronas como resultado de la proliferación de defectos y muerte de células corticales a partir de células progenitoras. Durante la gestación se conocen las microcefalias asociadas al factor TORCHS (Toxoplasmosis, Rubéola, Citomegalovirus, Herpes, Sífilis) pero hasta el presente brote no había datos sobre la participación del Zika en esta enfermedad.
A partir de datos de la presencia del virus en placenta, líquido amniótico y sangre de recién nacidos microcefálicos, los investigadores brasileños se plantearon un modelo de estudio de neuroesferas y organoides cerebrales in vitro mediante técnicas de inmunoquímica y microscopía electrónica.
Las neuroesferas y los organoides cerebrales son modelos complementarios para el estudio del desarrollo embrionario del cerebro in vitro. Mientras las neuroesferas presentan las características tempranas de la neurogénesis, los organoides cerebrales muestran las relaciones celulares y moleculares coordinadas que se observan típicamente en el primer trimestre del neocortex fetal, incluyendo la expresión de genes y la formación de capas corticales.
Se utilizaron cultivos de células madre pluripotentes inducidas (iPS), expresadas como células madre neuronales (NSC), neuroesferas y organoides. Estos cultivos fueron expuestos al virus Zika.
Luego de 24 horas el virus fue detectado en las NSCs en concentraciones proporcionales a la concentración viral. También fue detectado el ARN viral en la solución sobrenadante, mostrando ello que el proceso de infección es muy importante.
Para investigar los efectos del Zika durante la diferenciación neural, se cultivaron NSCs como neuroesferas comparando contra un cultivo control. Después de 3 días, los cultivos control mostraban neuroesferas perfectamente circulares mientras que el cultivo infectado mostraba neuroesferas con anormalidades morfológicas y desprendimiento celular. Luego de 6 días crecieron cientos de neuroesferas en el cultivo control. En el cultivo infectado muy pocas neuroesferas sobrevivieron.
Las neuroesferas control mostraban, como era de esperar, morfología normal de núcleos y mitocondrias. Las neuroesferas infectadas mostraban la presencia de partículas virales muy similares a las halladas en glias y neuronas de fetos. Núcleos apoptóticos característicos de muerte celular inducida se observaron en todas las neuroesferas infectadas. Estos resultados sugieren que el Zika induce la muerte celular en las células madre neurales y dificulta la formación de neuroesferas.
El estudio continuó con la investigación del impacto del Zika durante la neurogénesis. Se estudiaron organoides cerebrales derivados de iPSs durante 11 días in vitro. Se estudiaron 6 organoides infectados y 6 de control encontrándose una reducción promedio del área de cada uno de un 40%.
Además del uso de cultivo de control, se utilizó un cultivo infectado con el virus Dengue 2 (DENV2), que es un flavivirus con similtudes genéricas con el Zika. Después de 1 día, la cantidad de NSCs infectados fue similar. Sin embargo, luego de 3 días no había incremento en la proporción de muerte celular con el DENV2. Después de 6 días era notable la diferencia de viabilidad celular en la exposición a ambos virus. Además, las neuroesferas expuestas al DENV2 mostraron una superficie esférica normal, sin daños aparentes. Finalmente, no se encontró disminución del área en los organoides cerebrales expuestos al DENV2 durante 11 días. Esto sugiere que los desastrosos efectos del Zika sobre el crecimiento neuronal no es una característica genérica de la familia de los flavivirus.
Este trabajo junto a otros que están en proceso de publicación o están en desarrollo van aportando significativa luz sobre el proceso que conduce a la microcefalia y microcalcificaciones observadas en conexión con el virus Zika cuando éste infecta a las madres y pasa al feto.

Una substancia de uso común puede aportar soluciones a la enfermedad cardiovascular
Zimmer et al. Sci. Transl. Med; 8, 333 (2016) Publ. abril 2016

La enfermedad cardiovascular y la aterosclerosis asociada son una de las causas más comunes de muerte a nivel mundial. Existen numerosos tratamientos con resultado dispar y en general son preventivos y destinados a detener el avance de la enfermedad, pero no curativos.
La Ciclodextrina es usada comúnmente como agente solubilizante y mejoramiento de la absorción de otros fármacos. Se trata de un compuesto macrocíclico formado por varias unidades de glucosa unidas mediante enlaces ?-D(1,4). A pesar de su alta solubilidad en agua, la cavidad interna de la ciclodextrina es apolar y capaz de producir complejos mediante la inclusión de moléculas hidrófobas. Igualmente, la ciclodextrina actúa como anfitrión en la formación de compuestos de inclusión de polímeros, dando lugar a complejos cristalinos a través de interacciones no covalentes.
Esta propiedad hace que pueda disolver placas de colesterol en forma controlada.
Zimmer utilizó un modelo con ratones y obtuvo disolución de ateromas y desaparición o disminución de la aterosclerosis.
Como la Ciclodextrina es una droga ya en uso y aprobada por la FDA y otras agencias, ha pasado las pruebas de bioseguridad y puede usarse de inmediato en pruebas con humanos.